Une avancee pour contrer la resistance aux antibiotiques

Quelle est la decouverte

Il y a dix ans, des chercheurs de Roche ont evalue 45 000 molecules pour voir si elles etaient efficaces contre une bacterie de type Acinetobacter, dont certaines souches sont particulierement mortelles, car elles resistent a plusieurs antibiotiques. L une de ces molecules, appelee zosurabalpin, s est revelee tres efficace pour tuer les bacteries Acinetobacter qui sont resistantes aux antibiotiques actuels.

 Cette nouvelle molecule n est pas affectee par les mecanismes de resistance aux antibiotiques existants, dit en entrevue Kenneth Bradley, chercheur chez Roche en Suisse, qui est l auteur principal de l un des deux articles publies sur le sujet dans Nature.

La bacterie Acinetobacter est de type  Gram negative, ce qui signifie qu elle a deux enveloppes protectrices. Le zosurabalpin empeche le transport de molecules essentielles a la structure de la membrane exterieure d Acinetobacer, appelees  lipopolysaccharides. Sans ces dernieres dans sa membrane exterieure, la bacterie meurt.

C est une avancee majeure , estime le microbiologiste de Roche.

On a presente le zosurabalpin comme la premiere nouvelle classe d antibiotiques contre les bacteries Gram negatives depuis 50 ans. Pourquoi

Christian Lavallee, microbiologiste et infectiologue a l hopital Maisonneuve Rosemont, tempere cette affirmation. C est trop tot pour le dire, ce ne sont que des resultats sur un modele animal. Des articles comme ceux la, il s en publie regulierement. Il faut attendre d avoir les resultats chez les humains.

M. Bradley reconnait qu il existe d autres inhibiteurs du transport des lipopolysaccharides.  Mais zosurabalpin est la seule qui fonctionne contre l’ Acinetobacter , fait il valoir

Est ce que le zosurabalpin pourrait etre efficace contre d autres bacteries
Le transport des lipopolysaccharides est legerement different d une bacterie Gram negative a l autre. Il faudrait donc adapter la structure du zosurabalpin aux autres bacteries. Roche n a pas voulu preciser si elle y travaille, mais M. Bradley souligne qu il est maintenant bien demontre que cibler le transport des lipopolysaccharides est une strategie prometteuse pour le developpement de nouveaux antibiotiques.

L etude publiee dans Nature precise que le zosurabalpin n a toutefois pas fonctionne contre deux autres bacteries, dont Escherichia coli.

Quelles sont les chances de succes des prochaines etapes des recherches sur le zosurabalpin
Roche a lance un essai clinique humain de phase 1, pour evaluer sa toxicite. M. Bradley a confiance en ses modeles animaux  tres puissants pour evaluer les antibiotiques . Mais le Dr Lavallee estime que parmi les antibiotiques qui fonctionnent dans les modeles animaux, une tres, tres faible minorite fonctionne finalement pour l humain.

D autres molecules semblables ont elles deja atteint le meme stade
Oui, le murepavadin, une autre molecule entravant le transport des lipopolysaccharides dans la membrane exterieure d une bacterie Gram negative, Pseudomonas aeruginosa. La societe suisse Polyphor a eu des resultats positifs avec des essais cliniques humains de phases 1 et 2 et a lance en 2019 un essai clinique de phase 3, la derniere avant la commercialisation. Le chercheur Ignacio Martin Loeches, du college Trinity de Dublin, a participe a ces travaux, qui se sont soldes par un echec. Nous avons constate en phase 3 que chez l humain, le murepavadin etait toxique pour le rein. Alors les essais cliniques ont ete interrompus. On tente de l utiliser maintenant en aerosol pour les infections liees a la fibrose kystique.

Un biochimiste de l Universite Harvard qui cosigne l autre etude de Nature sur le zosurabalpin, Dan Kahne, estime que le murepavadin est  prometteur, mais que son mecanisme d action sur les lipopolysaccharides est  moins bien caracterise .  Le murepavadin a une structure differente de celle du zosurabalpin, dit M. Kahne. Ca pourrait expliquer ses effets differents, notamment sa toxicite pour le rein.

Le Dr Martin Loeches note que certains antibiotiques utilises actuellement contre les bacteries resistantes aux antibiotiques, comme la vancomycine, sont aussi toxiques pour les reins.  Ce sont des molecules qui ne seraient pas approuvees maintenant.  La vancomycine a ete decouverte en 1953 et commercialisee en 1954.

Quel est l impact des bacteries Acinetobacter resistantes aux antibiotiques
Au Canada, elles sont tres rares, a constate une etude cosignee par le Dr Lavallee en 2019 dans le Journal of Antimicrobial Chemotherapy. On suivait au milieu des annees 2010 l Acinetobacter resistante a l antibiotique carbapenem au Quebec, mais on a arrete parce que ce n est pas un gros probleme. Il y a eu quelques eclosions dans la region de Quebec, probablement liees a des militaires qui sont alles en Afghanistan.

Mais dans plusieurs pays pauvres, notamment en Asie et en Afrique du Nord, le probleme est plus criant. Elle fait partie d une liste  critique  de l Organisation mondiale de la sante de trois bacteries resistantes aux medicaments, toutes trois Gram negatives, a cause de sa resistance au carbapenem, dit M. Bradley, de Roche. On sait que les microbes ne respectent pas les frontieres, dit il.

Y a t il des progres cliniques dans la lutte contre les bacteries resistantes aux medicaments
 Dans la derniere decennie, il y a eu plusieurs nouveaux antibiotiques efficaces contre des bacteries resistantes aux antibiotiques, notamment certaines molecules qui detruisent l enzyme qui permet aux bacteries de resister a l antibiotique carbapenem, dit le Dr Lavallee. Mais ils ne sont pas disponibles ici. A mon avis, le marche canadien n est pas suffisamment grand pour que les compagnies fassent les demandes d approbation. Il faut utiliser un programme d acces special, mais il y a des delais.